Agen D.S.O. Leon S. Kennedy sedang dalam misi untuk menyelamatkan Dr. Antonio Taylor dari penculik, ketika seorang wanita misterius menggagalkan pengejarannya. Sementara itu, agen B.S.A.A. Chris Redfield sedang menyelidiki wabah zombie di San Francisco, di mana penyebab infeksi tidak dapat diidentifikasi. Satu-satunya kesamaan yang dimiliki para korban adalah mereka semua mengunjungi Pulau Alcatraz baru-baru ini. Mengikuti petunjuk itu, Chris dan timnya menuju ke pulau itu, di mana kengerian baru menanti mereka.